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Neue
Forschungen zum Mönchspfeffer
Fortschritte
in der phytotherapeutischen Forschung mit Agni casti fructus
Prüfung: Hahnemann, Archive, 10, 1, 178
Der junge Forscher, dessen Bürgerort Linden
(BE) ist und der seine Jugend bis zur Matura in St. Gallen verbrachte,
betrachtet heute Basel als seine Heimat, denn dort hat er in den letzten
zehn Jahren gelebt, das Studium der Pharmazie abgeschlossen und 1993 das
Staatsexamen zum eidgenössisch diplomierten Apotheker bestanden. Bis
Ende 1997 arbeitet er vier Jahre lang nicht nur als Assistent am Pharmazeutischen
Institut der Uni Basel, sondern kümmerte sich, wie das üblich
ist, gleichzeitig um seine Doktorarbeit mit dem Titel: Vitex agnus-castus:
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit beim prämenstruellenSyndrom.Wirkmechanismen
und Wirkprinzipien eines neu entwickelten Extraktes. Die Dissertation
entstand im Fachbereich Pharmazeutische Biologie. Sein Doktorvater war
Prof. Dr. W. Schaffner, der sich einen Ruf als verdienstvoller Förderer
vieler Forschungsarbeiten zum Thema Phytotherapie erworben hat.
(Anm.des Veröffentlichers: Das stimmt nicht,
als die Fa. Madaus schon seit Jahren ein entspr. Präparat auf dem
Markt hat !)
(...)
Der untersuchte Extrakt aus den
Früchten des Mönchspfeffers hat eine positive Wirkung auf die
zahlreichen Beschwerden, unter denen viele Frauen vor der Menstruation
leiden.
ETH Zürich
Departement Pharmazie
Winterthurerstrasse 190
CH-8057 Zürich
Leitung und Organisation
PD Dr. G. Abel, Bionorica Arzneimittel GmbH und
Universität Erlangen Prof. Dr. B. Meier, Zeller AG und ETH Zürich,
Abteilung für Pharmazie Prof. Dr. O. Sticher, ETH Zürich, Departement
Pharmazie
Veranstalter
ETH Zürich, Departement und Abteilung für
Pharmazie Gesellschaft für Arzneipflanzenforschung GA Schweizerische
Gesellschaft der Pharmazeutischen Wissenschaften SGPhW Schweizerische Medizinische
Gesellschaft für Phytotherapie SMGP
Die Anwendungsgebiete für Arzneipflanzenpräparate
aus Früchten von Vitex agnus castus L. wurden seinerzeit auf
der Basis des vorliegenden Erkenntnismaterials von der Kommission E des
damaligen deutschen Bundesgesundheitsamtes festgelegt. Diese Monographie
vermochte während langer Zeit die Forschung rund um die Droge und
ihre Zubereitungen nicht sonderlich zu stimulieren. Das hat sich nun geändert,
indem an der Universität Basel und an der ETH Zürich zwei Dissertationen
neuen Erkenntnisgewinn gebracht haben. Diese und die Forschungsergebnisse
der Firmen Bionorica und Zeller wurden an einem Workshop an der ETH in
Zürich vorgestellt. Der Workshop fand anlässlich des 60. Geburtstages
von Prof Dr Willi Schaffner, Inhaber des Lehrstuhls für Pharmazeutische
Biologie an der Universität Basel, statt.
Von den durch die Kommission E in der revidierten
Monographie vom 27. Oktober festgelegten Anwendungsgebieten Regeltempoanomalien,
prämenstruelle Beschwerden und Mastodynie ist letzteres durch eine
Reihe von Anwendungsbeobachtungen und zwei nach neusten Richtlinien der
GCP durchgeführten, klinischen Doppelblindstudien am besten belegt.
Innerhalb von drei Zyklen reduzierten sich die Brustschmerzen nach Einnahme
von Mastodynon® trotz hoher Ansprechrate in der Placebogruppe
gegenüber dieser signifikant. Die flüssige Form führte gegenüber
der festen Form zu einem etwas schnelleren Wirkungseintritt, insgesamt
waren aber beide Zubereitungen gleich wirksam. Regulierend wirkte Mastodynon®
ebenso wie Strotan® bei erhöhten Prolaktinwerten. Dies
in ähnlichem Ausmass wie der synthetische Arzneistoff Bromocriptin.
Erhöhte Prolaktinwerte führen insbesondere zu den Beschwerden
der Mastodynie. Auch bei Zyklusstörungen (Regeltempoanomalien) konnten
in aus der Literatur bereits bekannten Arbeiten mit Mastodynon klinisch
belegte Erfolge registriert werden.
Behandlung des prämenstruellen Syndroms
Weniger gut dokumentiert war bisher die Anwendung von Zubereitungen aus Agni casti fructus beim prämenstruellen Syndrom (PMS), wobei diesem in der Anwendungspraxis wohl die grösste Bedeutung zukommt, zumal keine der medikamentösen Therapien mit synthetischen Arzneistoffen allgemein anerkannt wird. Die Prävalenz des PMS ist, das ergab eine mit Pharmaziestudentinnen durchgeführte Studie in Basel, mit 70% an einem jungen, medizinisch interessierten Kollektiv mit hohem Bildungsniveau erstaunlich hoch. Dies unabhängig davon, ob orale Kontrazeptiva eingenommen wurden oder nicht. Dabei unterschied sich das Spektrum der Symptome: Psychische Beschwerden dominierten bei Frauen mit Kontrazeption, während ohne orale Kontrazeption physische Beschwerden häufiger genannt wurden. Knapp die Hälfte der Befragten erachtete es als notwendig, die Beschwerden zu behandeln. Schmerzmittel wurden zur Behandlung am häufigsten eingesetzt, Arzneitees und Phytopharmaka sind offensichtlich nur wenig bekannt und werden nur selten verwendet. Dabei ist allerdings zu beachten, dass in der Schweiz, anders als in Deutschland, der Mönchspfeffer als Phytopharmakon noch nahezu unbekannt ist. Eine ausgedehnte, erstmals vorgestellte, nach GCP-Richtlininen durchgeführte, prospekive Anwendungsbeobachtung mit dem ethanolischen Extrakt (60% m/m) Ze440 an 43 Patientinnen führte zu interessanten Ergebnissen. Mit verschiedenen, validierten, prospektiv erfassten Fragebogen konnte eine statistisch signifikante Abnahme der Beschwerden von im Durchschnitt annährend 50% während einer dreimonatigen Medikationsphase festgestellt werden. Dieselben Beschwerden haben sich vorher in einer zweimonatigen Run-In-Phase nicht verändert. Die Reduktion der Beschwerden während der Medikation war kontinuierlich. Die meisten Beschwerden nahmen innerhalb von drei Monaten in der Nachkontrollphase ohne Medikaton wieder zu. Bei knapp zwei Dritteln der Patientinnen reduzierten sich die aufgezeichneten Beschwerdescores um mehr als 50%, was als klinisch relevant betrachtet wird. Deutlich gebessert werden konnten mit der Zubereitung emotionale Beschwerden, Veränderungen im Verhalten und Unterleibsbeschwerden. Die Verträglichkeit wurde generell als gut beurteilt. Die von den Patientinnen gemeldeten unerwünschten Ereignisse wurden als schwach eingestuft und traten nur kurzzeitig vor allem am Anfang der Therapie auf. Die meisten der genannten Symptome gehörten zum Komplex des prämenstruellen Syndroms. Noch steht der Wirkungsnachweis mit einer kontrollierten, klinischen Studie aus, die Evidenz der vorgelegten Studie darf jedoch als beachtlich bezeichnet werden.
Dopaminerge Wirkung: Aktive Inhaltsstoffe
Pharmakologisch ist die dopaminerge Wirkung von Agni casti fructus-Extrakten schon seit längerer Zeit bekannt. Unter Stress stiegen in vivo bei Ratten die von Nervenzellen des Dopaminsystems regulierten Prolaktinspiegel bei den mit Agni casti fructus-Extrakt behandelten Tieren deutlich schwächer an als bei der Kontrollgruppe. An Hypophysenzellkulturen verminderten dieselben Extrakte sowohl die basale als auch die durch thyreoides Hormon stimulierte Prolaktinsekretion signifikant. Der Effekt wird durch Dopaminagonisten wie Haloperidol aufgehoben. Aus diesen und weiteren Versuchen wurde geschlossen, dass Bestandteile des Extraktes an den Dopamin-D2-Rezeptor binden. Das Wirkprinzip wurde vorerst in der hydrophilen Phase gesucht. Dort liessen sich jedoch nur schwache und wenig stabile Aktivitäten finden. Beachtliche Verdrängungsraten von 3H-Spiroperidol am Dopamin-D2-Rezeptor zeigten in jüngsten Untersuchungen neu isolierte lipophile Diterpene, so unter anderem Rotundifuran und 6beta,7beta-Diacetoxy-13-hydroxy-labda-8,14-dien. Obwohl die Verbindungen in der Summe in einem Konzentrationsbereich von <5% in den geprüften Extrakten Ze440 enthalten waren, zeigte keine der Substanzen eine grössere Aktivität als die Gesamtextrakte. Die IC50-Werte lagen für Extrakte und Reinstoffe zwischen 30 und 80 µg/ml. Interessanterweise wurden sehr ähnliche Beobachtungen in den Kooperationen des Kompetenzzentrums Pharmazie der Universität Basel (pharmakologische Prüfungen) und der ETH Zürich (Analytik und Isolierung der Diterpene) als auch der Universität Göttingen mit der Firma Bionorica gemacht. Zytotoxische Wirkungen durch den Extrakt wurden nicht beobachtet. Die Wirksamkeit von Agni casti fructus Extrakten kann über die dopaminerge Aktivität zufriedenstellend begründet werden. Erhöhte Prolaktinspiegel bzw. eine latente Hyperprolaktinämie hat pathologische Bedeutung. Für Zyklustempoanomalien wie sekundäre Amenorrhoe, Oligomenorrhoe, Polymenorrhoe infolge Corpus-luteum-Insuffizienz, anovulatorische Zyklen und damit verbundene Galaktorrhoe sowie die zyklisch auftretende Mastodynie stellt eine Hyperprolaktinämie eine der häufigsten Ursachen dar. Da sich auch im Zentralnervensystem dopaminerge Systeme (das nigrostriatale System regelt extrapyramidale Motorik, das mesolimbische System steuert Emotionen) befinden, sind auch positive Wirkungen beim prämenstruellen Syndrom mit seinen typischen psychischen, motorischen und somatischen Symptomen erklärbar, obwohl dessen Ätiopathogenese noch nicht geklärt ist.
Aktivität an Opioid-Rezeptoren
In letzter Zeit hat sich gezeigt, dass Phytopharmaka im allgemeinen die Potenz haben nicht nur einen, sondern gleich mehrere biochemische Prozesse beieinflussen zu können. Da dürfte der Möchspfeffer keine Ausnahme sein. An der Universität Basel (Pharmazie) wurde die Aktivität verschiedener Extrakte und Extraktfraktionen unter anderem an Opioid- Rezeptoren untersucht. Dabei wurden an den µ- und kappa-Rezeptoren des Systems mit IC50-Werten von <50 µg/ml für Ze440 sowie für methanolische Extrakte und verschiedene Fraktionen beachtliche Hemmungen der Bindung der zu verdrängenden Radioliganden gemessen. Diese Aktivitäten weiter zu verfolgen ist insofern von Interesse, als bei Frauen, die am prämenstruellen Syndrom leiden, beobachtet werden konnte, dass der Abfall des Oestrogens und des Progesterons in der spätlutealen Phase mit einer übermässig starken Konzentrationsabnahme des zentralen Endorphins verbunden ist. Diese abrupte Abnahme führt zu Symptomen, die jenen, die nach einem Morphinentzug bei Opiatabhängigen beobachtet werden können, gleichen und ähnlich beim prämenstruellen Syndrom beobachtet werden können (Stimmungslabilität, Kopfschmerzen, Wasserretention).
Pharmazeutische Qualität
Zur Charakterisierung von Agni casti fructus-Extrakten wurden bisher verschiedene Substanzen verwendet. Im HPLC-Fingerprintchromatogramm dominieren die Peaks von p-Hydroxybenzoesäure (PHBA), Isoorientin, Agnusid und Casticin. Die Bedeutung von Casticin als Leitsubstanz ist durch die Beobachtung, dass pharmakologisch aktive Substanzen in den lipophilen Extraktfraktionen stecken, gestiegen. Casticin ist von den aufgezählten Substanzen die lipophilste. Als mehrfach methyliertes und nicht glycosidiertes Flavonol weist es ein für diese Substanzklasse typisches UV-Spektrum auf, dank dem quantitative Messungen selektiv vorgenommen werden können. Die Konzentration an Casticin in der Droge liegt bei ca. 0,2%, was bei Tagesdosen von 40 mg Droge, wie sie von der Kommission E vorgegeben sind, zu einer Dosierung von bestenfalls 80 µg täglich führt. Je nach Arzneiform reduziert sich diese Menge pro Dosis. Analytische Probleme bei der chargenspezifischen Kontrolle sind die Folge. Diese treten insbesondere dann auf, wenn bezüglich Dosierung dieser Leitsubstanzen Zulassungsrichtlinien eingehalten werden müssen, die sich an synthetischen Arzneimitteln orientieren, in denen Dosierungen von 1 mg und weniger eine Seltenheit sind. Das Plenum war sich einig, dass mit nicht adäquater Umsetzung von Richtlinien Phytopharmaka offiziell zwar akzeptiert, Zulassungsanträge an formalen Hindernissen jedoch zum Scheitern verurteilt werden können, weil an die Präzision der Analytik Anforderungen gestellt werden, welche diese nicht zu leisten vermag. Das vorgestellte Verfahren zur Bestimmung von Diterpenen ist noch nicht so weit entwickelt, als dass es schon standardmässig zur Charakterisierung von Extrakten verlangt werden könnte. Insbesondere sind die nötigen Referenzsubstanzen derzeit nicht in den nötigen Mengen verfügbar. Der Fingerprint der getrockneten Mönchspfeffer-Früchte kann ein sehr unterschiedliches Bild zeigen. Es gibt Drogen in denen Casticin dominiert, in anderen fällt der Agnusid-Peak besonders auf. Korrelationen im Verhältnis der analysierten Inhaltsstoffe konnten bisher keine beobachtet werden, sodass das Ausgangsmaterial je nach ausgewählter Leitsubstanz definiert werden muss. Die Früchte zeigen zudem recht grosse Unterschiede im Extraktivstoffgehalt, sodass es schwierig ist, das in der Phytotherapie in Dosierungsfragen beliebte Drogen-Extraktverhältnis beizuziehen. Da die Droge erst während der letzten drei Jahre phytochemisch wieder vermehrt untersucht wurde, liegen noch keine Daten vor, ob die Differenzen zum Beispiel von der mehr oder weniger grossen Akkumulation von Reservestoffen in den Früchten abhängt. Für die Zubereitung von Trockenextrakten ist es jedenfalls von Vorteil den Extraktivstoffgehalt in die Spezifikation für die Droge aufzunehmen.
Anbau: Erste Erfahrungen
Zum Anbau der Pflanze Vitex agnus castus liegen in der Literatur bisher praktisch keine Angaben vor. Problematisch ist die Reifung der Früchte, kann doch am selben Fruchtstand ein eigentlicher Reifegradient beobachtet werden. Die reifen Früchte fallen jeweils rasch ab. Es ist deshalb von Vorteil, die Fruchtstände vor der Reifung der ersten Früchte zu ernten. Nach bisherigen Erkenntnissen führt die Nacherntereifung zu keinen Veränderungen in den chromatographischen Fingerprints, die auf der Stufe der Droge auch das etherische Oel umfassen. Der mit 100 interessierten Teilnehmern schon Wochen vor dem Termin ausgebuchte Workshop an der ETH in Zürich machte deutlich, dass der während der letzten Monate erfolgte Erkenntnisgewinn zum Phytopharmakon Agni casti fructus sowohl klinisch als auch pharmakologisch beachtlich ist. Parallel hat sich auch die phytochemische Datenlage deutlich verbessert, wobei sich die Droge in die Reihe von Baldrian, Hopfen, Johanniskraut und anderen stellt, die keinen eindeutigen Wirkstoff preis geben wollen. Der Extrakt bleibt damit der Wirkstoff.Prof Dr Beat Meier, RomanshornWorkshop Agni casti fructus - Pharmazeutische Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit am 20. November an der ETH in Zürich. Organisation: ETH Zürich, Departement Pharmazie, Gesellschaft für Arzneipflanzenforschung (GA), Schweizerische Gesellschaft für Pharmazeutische Wissenschaften (SGPhW), Schweizerische Medizinische Gesellschaft für Phytotherapie (SMGP). Nach Referaten von PD Dr. G. Abel, Neumarkt, Dr. D. Berger, Basel, R. Bruggisser, Basel, I. Göhler, Neumarkt, Dr. Ch. Gorkow, Neumarkt, E. Hoberg, Zürich, Prof. Dr. H. Jarry, Göttingen, Prof Dr. B. Meier, Romanshorn und Prof Dr. W. Wuttke, Göttingen.
